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突破!Cell:新免疫疗法可治疗多种癌症,临床试验初步成功

发布时间:2020-01-25 16:56编辑:生命科学浏览(184)

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    新年伊始,癌症免疫疗法突破不断!继前些天两篇Science揭秘了这类疗法对大多数人无效的关键原因后,Cell又发表了一项重要进展!研究中,科学家们找到了能够在小鼠中对抗多种癌症的新型免疫疗法,且已在临床试验中取得初步成功!

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    蒙特利尔,2019年6月20日 - 我们的免疫系统被编程为摧毁癌细胞。有时它有助于减缓疾病进展,因为它不会快速或强烈地起作用。在临床调查杂志发表的一项研究中,蒙特利尔大学医院研究中心(CRCHUM)的研究人员首次揭示了这种失败的免疫反应的遗传特征。

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    您是否知道90%的癌症患者死于远处转移?后者发生在癌细胞具有在患者体内移动并侵入其健康组织的能力时。在Nature Communications上发表的一项研究中,来自蒙特利尔大学医院研究中心(CRCHUM)的研究人员已经证明了一种名为Ran的蛋白质在卵巢癌细胞的运动中起着关键作用。他们证明,如果没有Ran的帮助,这些细胞不能从癌变部位迁移。

    这个独特的特征包括28个基因。我们通过研究肾脏肿瘤和癌症正在进展的患者血液中的免疫细胞的遗传编程,然后将其与健康人的免疫细胞的遗传编程进行比较,从而确定了特征。这个签名可以帮助我们预测哪些患者病情会更糟,CRCHUM癌症研究主题研究员和负责人RjeanLapointe说。

    近几年,谈及癌症,很少有治疗方法能比免疫疗法更让人兴奋了。这类颠覆性的疗法是利用患者自身的免疫系统检测和杀死癌细胞,已被证明能够用于治疗十多种不同的癌症。不过,目前,免疫疗法依然有很大的局限性,它只能用于治疗少部分患者,在大多情况下依然是无效的,这是因为,癌细胞非常“狡猾”,它们有许多方法保护自己免受免疫攻击。

    与癌症发展和生存有关,Ran通常被称为穿梭蛋白,主要支持细胞内部和细胞核之间的转运。在卵巢癌细胞中,由Anne-Marie Mes-Masson博士和Diane Provencher博士领导的研究小组表明Ran是细胞膜的另一种蛋白RhoA,它在细胞迁移中起重要作用。

    研究小组还发现,与肾癌以外的癌症或艾滋病等细菌和病毒感染的患者相比,这些与免疫反应失败相关的基因也存在。

    1月11日,在线发表于Cell杂志上的这项研究中,来自洛克菲勒大学的一个科学家小组报道了一种能够破坏癌症保护屏障的方法,从而让免疫细胞能够更容易的完成它们的工作——杀死癌细胞。

    在正常细胞中,RhoA可以直接进入细胞膜,但在卵巢癌细胞中它不能。它必须首先连接到Ran才能到达细胞膜。它确实需要搭载,Mes-Masson说, CRCHUM的研究员,蒙特利尔大学的教授和蒙特利尔癌症研究所的成员。在我们的研究中,我们发现在抑制Ran作用的癌细胞中,RhoA会被分解。如果没有RhoA,癌细胞会失去移动,迁移和侵入健康组织的能力。

    感谢我们的样本库和强大的生物信息学工具,我们能够验证近11,500名患者的这种特征的相关性。那些临床结果最差的人在免疫细胞中存在更多这28个基因,Lapointe解释说。他还是蒙特利尔大学(UniversitdeMontral)教授和蒙特利尔癌症研究所(Institut de cancerdeMontral)的科学主任。

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    由于第一作者Kossay Zaoui博士在生物化学方面的丰富专业知识,科学团队能够至少部分地解释为什么Ran在癌细胞中如此重要。在许多癌症中,Ran的高表达通常与不良结果相关。

    在人体中20,000个编码基因中发现的28个基因中,科学家们能够证明三个特定基因的表达甚至可以预测一个人的生存机会。一个非常详细的映射

    图片来源:Cell(DOI:

    我们之前已经证明Ran是一个很好的治疗目标。我们的研究有助于我们了解癌症患者何时以及在哪种方法中我们的方法可能是最有益的。由于健康细胞不需要Ran来移动,我们可以在不接触的情况下靶向癌细胞基于我们的研究结果,抑制冉也很可能成为其他癌症的成功策略,CRCHUM研究员,蒙特利尔大学妇产科肿瘤学系主任,普罗维登博士说。蒙特利尔癌症研究所成员。

    为了获得这样的结论,Lapointe的团队必须绘制肿瘤中发现的免疫细胞和血流中循环的免疫细胞之间的遗传编程差异,以及渗入患有非常侵袭性疾病的患者肿瘤的免疫细胞之间的差异。和那些活得更久的人

    具体来说,这一新方法主要关注一种被称为骨髓源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)的免疫细胞,并且似乎具有在小鼠中对抗多种不同癌症类型的能力。

    研究人员已经开始开发能够抑制Ran的小分子,并在他们开发的临床前模型中测试它们,以证明它们可以减缓或消除癌症的发展。他们希望有一天,这些新药将进入诊所用于治疗卵巢癌患者。

    科学文献中已有一些文章部分复制了我们的一些结果。最近的一项HIV研究表明,MMP9蛋白与不能很好控制感染的患者有关。这就是我们在研究中得出的结论。 ,Lapointe说。

    论文的共同通讯作者Sohail Tavazoie解释到:“先前的研究发现,MDSCs能够阻止其他类型的免疫细胞靶向癌症。因此,我们预测,如果能找到杀死MDSCs的方法,就可能会激活有益的抗癌免疫响应。”

    我们的生物库的重要性

    这项大规模的基础研究工作将有助于确定可以解锁的治疗目标或机制,以唤醒免疫系统并消除癌细胞。

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    三十年,Drs。Provencher和Mes-Masson合作创建了最大的卵巢癌标本生物库,这些标本来自同意参与其研究计划的女性。他们设法开发和表征来自肿瘤组织的细胞系,这些细胞系对于开展这项工作至关重要。

    Sohail Tavazoie

    这些细胞系现在被全世界的卵巢癌研究小组用于进行卵巢癌研究。患者对研究的宝贵贡献正在推动研究人员希望有助于治愈这种致命疾病的新发现。

    1激活ApoE基因的“双重效果”

    根据加拿大癌症协会的统计,2017年有2,800名加拿大女性被诊断患有卵巢癌,其中1,800人死于该病。它是北美第五大死亡原因。

    在早期的研究中,Tavazoie的实验室调查了一种叫做ApoE的基因及其在“抑制黑色素瘤从原发部位转移到其他器官”中的作用。他们发现,增加ApoE会通过“损伤癌细胞侵入健康组织和生长血管的能力”,导致肿瘤转移减少。

    更有趣的是,研究人员发现,开启ApoE基因的药物除了具有抗转移作用,似乎还能通过减少小鼠的MDSC水平来影响免疫反应,从而激活了抗肿瘤T细胞。

    论文的第一作者兼共同通讯作者Masoud Tavazoie说:“这些结果表明,激活ApoE通路能够增强对抗癌症的免疫反应。”

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    在最近的实验中,科学家们用一种叫做RGX-104的化合物处理了不同癌症类型的小鼠。RGX-104的作用是诱导机体ApoE的产生。结果显示,该化合物能够有效对抗多种肿瘤类型,尤其是肺癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌,以及黑色素瘤和胶质母细胞瘤。同时,研究证实,RGX-104杀死了小鼠的MDSCs,这使得其他免疫细胞能够攻击癌症。

    目前,研究者们正在一项包含多种类型癌症患者的多中心I期临床试验中测试RGX-104。除了评估作为单一用药的潜力,研究者们还在调查RGX-104联合免疫疗法PD-1抑制剂的疗效。这篇Cell论文报道了该临床试验的早期结果,共包含6名患者。结果显示,接受RGX-104治疗的患者体内MDSCs数量减少,同时,免疫响应增加了。

    Sohail Tavazoie说:“这是我们第一次将实验室的工作推向临床试验。我们非常高兴看到,在迄今为止所有接受测试的患者中,该药物影响免疫系统的方式与我们在小鼠中观察到的是相似的。”

    据悉,研究人员计划最终为该临床试验招募120名患者,预计在明年晚些时候报道更多的结果。

    参考资料:1)New immunotherapy approach boosts body’s ability to destroy cancer cells

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